Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，在磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)下游被激活。它是細胞存活和增殖的關鍵調(diào)控因子，通過磷酸化多種底物發(fā)揮作用。PI3K/Akt信號轉導失調(diào)與癌癥、心血管疾病、糖尿病和各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關。因此，Akt和PI3K/Akt信號通路的其他成員是藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶點。

Akt的發(fā)現(xiàn)及意義

Akt最早于1987年被發(fā)現(xiàn)是一種由急性轉化逆轉錄病毒Akt-81轉導的致癌基因。僅僅四年后，三個獨立的研究小組克隆并鑒定了v-Akt的細胞同源物，分別將其命名為c-Akt、PKA與PKC的相關激酶 (RAC)和蛋白激酶 B (PKB) 2。Akt現(xiàn)在已知有三種異構體:Akt1、Akt2和Akt3，每一種都包含一個N端蛋白激酶C底物同源結構域，一個中央激酶結構域包含一個保守的蘇氨酸殘基(人類Akt1/Akt2/Akt3中的Thr308/Thr309/Thr305)，以及具有保守絲氨酸(人類Akt1/Akt2/Akt3中的Ser473/Ser474/Ser472)的疏水性C端調(diào)控結構域。重要的是，蘇氨酸殘基和絲氨酸殘基都必須被磷酸化，Akt才能被完-全激活3。Akt在調(diào)節(jié)細胞代謝、生長、凋亡和生存方面具有重要作用，因此它是一個有價值的治療靶點。

Akt的激活和功能

PI3K/Akt信號級聯(lián)能夠在營養(yǎng)、生長因子和其他細胞外刺激下被激活。這些蛋白與跨膜蛋白結合，如細胞因子受體、G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)、整合素、B和T細胞受體以及受體酪氨酸激酶，誘導PI3K產(chǎn)生一種脂質(zhì)，稱為磷脂酰肌醇(3,4,5)三磷酸(PIP3)4。PIP3作為Akt的質(zhì)膜對接位點，通過PH域結合，隨后被3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1 (PDK1)的Thr308位點磷酸化。隨后，通過整合素連接激酶(ILK)、哺乳動物雷帕霉素復合物2靶蛋白(mTORC2)和PI3K相關激酶(PIKK)家族成員，包括DNA依賴蛋白激酶(DNA-PK)等蛋白磷酸化Ser473位點，充分激活Akt。活化Akt可使其發(fā)揮包括調(diào)節(jié)細胞代謝(如通過激活AS160)、控制細胞生長(如通過TSC1/TSC2和mTORC1信號通路)、促進細胞存活(如通過抑制促凋亡蛋白Bad)和刺激增殖(如通過磷酸化p21)等功能4。磷酸酶和張力素同源物(PTEN)是Akt重要的負調(diào)控因子，使PIP3去磷酸化，發(fā)揮抑癌作用。

Akt失調(diào)和疾病

在不同的疾病狀態(tài)中都有Akt信號異常的現(xiàn)象。其中癌癥，Akt異常過表達或激活經(jīng)常被觀察到，PTEN經(jīng)常被破壞，以及心血管疾病，不同的Akt異構體已被證明對動脈粥樣硬化、血管重塑和動脈瘤形成有不同的影響5-7。Akt信號異常也與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生有關，胰島素耐受性PI3K/ Akt通路惡化，并與包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關8,9。

Akt研究的相關產(chǎn)品

StressMarq開發(fā)了一系列產(chǎn)品，用于研究Akt及其參與的各種信號通路。這些抗體包括Akt1 (SPC-1100)及其Tyr315 (SPC-911)和Thr308 (SPC-910)磷酸化異構體的抗體，所有這些抗體都已通過Western blot驗證，并可偶聯(lián)到各種染料上。此外，我們提供了幾種Akt1的抗體，已被驗證用于IHC，包括SPC-768, SPC-789, Akt1抗體(pThr308) (SPC-1341)和Akt1抗體(pSer473) (SPC-1340)。 如需購買StressMarq公司的產(chǎn)品，請聯(lián)系StressMarq全國代理商欣博盛生物。

免疫組化分析采用兔抗akt1多克隆抗體(SPC-768)。組織:子宮。物種:人類。固定方式:福爾馬林固定石蠟包埋。

我們還提供Akt2 (SPC-1101和SPC-148)和Akt3 (SPC-769和SPC-1102)的抗體，以及幾種知-名的Akt激活劑和抑制劑，包括Deguelin、GSK690693鹽酸鹽和sc79。

參考文獻

1. Molecular cloning of the akt oncogene and its human homologues AKT1 and AKT2: amplification of AKT1 in a primary human gastric adenocarcinoma, Staal SP, Proc Natl Acad Sci USA. 1987 Jul;84(14):5034-7

2. AKT/PKB Signaling: Navigating the Network, Manning BD and Toker A, Cell. 2017 Apr 20;169(3):381-405

3. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival, Song G et al, J Cell Mol Med. Jan-Mar 2005;9(1):59-71

4. The Akt pathway in oncology therapy and beyond (Review), Nitulescu GM et al, Int J Oncol. 2018 Dec;53(6):2319-2331

5. AKT as a Therapeutic Target for Cancer, Song M et al, Cancer Res. 2019 Mar 15;79(6):1019-1031

6. Therapeutic targeting of cancers with loss of PTEN function, Dillon LM and Miller TW, Curr Drug Targets. 2014 Jan;15(1):65-79

7. Akt isoforms in vascular disease, Yu H et al, Vascul Pharmacol. 2015 Aug;71:57-64

8. The PI3K/AKT pathway in obesity and type 2 diabetes, Huang X et al, Int J Biol Sci. 2018 Aug 6;14(11):1483-1496

9. PI3K/AKT Signal Pathway: A Target of Natural Products in the Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease, Long H-Z et al, Front Pharmacol. 2021 Apr 15;12:648636

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